رویکردهای نوین در طراحی دارو

اساس فرآیند طراحی دارو شناسایی ژن است که بوسیله بررسی بیان و یافتن عملکرد محصولات ژن ها در بیماری های مرتبط با آن ها صورت می گیرد. جهش علمی چشمگیری که در توانایی ارتباط دادن ژن خاص به یک بیماری بوجود آمده است در درجه اول می تواند به علت پیشرفت های فوق العاده ای باشد که در زمینه ی توالی یابی ژنی و فناوری اطلاعات رخ داده است. در طراحی دارو انتخاب و ارزیابی اهداف مولکولی جدید موجب یافتن اهداف دارویی بالقوه ی بیشتری در توالی ژنی انسان می گردد. بنابراین توسعه روش های طراحی دارو با بازدهی بالا در علوم زیست شناسی و شیمی حائز اهمیت است.

بر همین اساس یکی از چالش فزاینده، تبدیل علوم پایه ی مرتبط با طراحی دارو به تکنیک های آزمایشگاهی بالینی و درمان های نوین می باشد. بنابراین پارادایمی جدید در مسیر طراحی دارو مطرح می شود. در این فرآیند، ادغام داده های بالینی، ژنتیکی، ژنومی و فنوتیپ مولکولی به همراه “کم انفورماتیک – cheminformatic” مطرح می شود. در مرکز این فرآیند، داده های تولید شده مدیریت می شوند، مورد کنترل قرار می گیرند و توسط انفورماتیک تفسیر می شوند. در این مبحث می خواهیم به طور خلاصه به فن آوری های نوینی که جهت مقابله با این پارادایم مطرح شده اند بپردازیم.

روش های جدید طراحی دارو-آموزش طراحی دارو

روش های جدید طراحی دارو-آموزش طراحی دارو

ارزیابی  مولکول های هدف

در حال حاضر چندین هزار مولکول هدف کلون شده اند و جهت طراحی دارو در دسترس هستند. این اهداف شامل: رسپتورهای جفت شونده با پروتئین G (G protein-coupled receptors)، کانال یونی دریچه-لیگاندی (ligand-gated ion channels)، گیرنده های هسته ای (nuclear receptors)، سیتوکین ها (cytokines) و پروتئین های بازجذب/ انتقال (reuptake/transporter proteins) می باشند.

میزان داده های خام تولید شده به سمت تاکید بر تولید توالی های نوین  DNA میل می کند. که به منظور شناسایی اهداف جدید مورد استفاده در طراحی دارو می باشد. از این رو، هزاران هدف بالقوه ی جدید، به صورت اهداف انتخاب شده و ارزیابی شده، تولید شده اند و از ترکیبات اساسی طراحی دارو محسوب می شوند و در آینده سهم عمده ای از آن را به خود اختصاص خواهند داد.

ژنومیکس عملکردی

اصطلاح ژنومیکس عملکردی، هم اکنون جهت توضیح پروژه ی ژنوم انسان-بعدی (post-Human Genome) بکار می رود و تلاش های بسیاری جهت شفاف سازی عملکرد ژن مورد نیاز است. معمولا به طور سنتی، ژنومیکس کاربردی مرتبط با استفاده از حیوانات دستورزی شده ژنتیکی می باشد. به عنوان مثال، موش هایی که یک ژن آن ها خاموش شده و یا موش های ترنس ژنیک جهت مطالعه ی عملکرد ژنی خاص به صورت درون تن مورد استفاده قرار می گیرند. اگرچه این روش ها هنوز هم ابزار ارزشمندی جهت مطالعه ی عملرد ژن هستند، اما اخیرا روش های توسعه یافته ای مانند تداخلات RNA و خاموش کننده های mRNA به عنوان یک روش موازی سریعتر نسبت به روش های درون تنی مورد استفاده واقع می شوند.

پروتئومیکس، متابولومیکس و لیپومیکس

همانگونه که مسئله ی طراحی دارو در حوزه ی ژنومی در حال پیشرفت است، هم اکنون زمانی است که باید به سمت پروتئوم و متابولوم حرکت نمود. بیان  mRNA همیشه با بیان پروتئین مرتبط نمی باشد و فاکتورهای بسیاری مانند آلترنیتیو اسپلایسینگ، اصلاحات پس از ترجمه (مانند گلیکوزیلاسیون، فسفریلاسیون، اکسیداسیون و احیا) و بازدهی mRNA برای آن مطرح می شود. به دلیل اینکه پروتئین های اصلاح شده می توانند دارای فعالیت های بیولوژیکی متفاوتی باشند، پژوهش ها و تکنولوژی های جدید هم اکنون بر روی بیان پروتئین تمرکز دارند.

متابولومیکس نیز مطالعه ی متابولوم می باشد، که در آن محتویات کاملی از سلول ها یا ارگانیسم ها در هر لحظه مورد بررسی قرار می گیرد. اگرچه متابولومیکس به طور کلی بر روی بیوفلوئید، مانند سرم و اوره تمرکز دارد ولی محققان هم اکنون بر روی ارزیابی آن در سلول نیز متمرکز شده اند. پروفایل متابولیک معمولا به ارزیابی سمیت و بیماری ها به طور مثال خطاهای ذاتی متابولیسم می پردازد. به هر حال، پیشرفت های اخیر در زمینه ی متابولومیکس شامل آنالیز مولکول های کوچک در داخل نمونه جهت یافتن مارکرها برای بیماری ها و یا الگوهای مرتبط با سمیت دارویی می باشد. روش هایی نیز شامل اسپکتروسکوپی رزونانس مغناطیس هسته، طیف سنجی جرمی، و آنالیزهای کروماتوگرافی عصاره های سلولی در پژوهش های متابولومیک مورد استفاده قرار می گیرد.

آزمایشات با بازدهی بالا، کم انفورماتیک و شیمی دارویی:

در طول دهه های اخیر، صنایع داروسازی به دنبال راهی برای طراحی دارو و نیز توسعه مجموعه ی ترکیبات تولیدی خود با هدف بازدهی بالای (high-throughput screening) آن ها بر روی اهداف مولکولی جدید بوده اند. برخی از ساختارهایی که با بازدهی بالا (HTS) تولید شدند هم دارای پتانسیل دارویی بالایی بودند و هم کیفیت آن ها قابل ارتقاء بود. داده های حاصل از HTS همچنان از لحاظ یافتن ارتباط بین ساختار و فعالیت (SARs)، می توانند تلاش های مرتبط با شیمی دارویی را جهت دهی نمایند.

از لحاظ تاریخی، تلاش های شیمی دارویی در حوزه طراحی دارو شامل تجزیه و تحلیل دقیق داده های بیولوژیکی از بین صدها یا شاید هزاران ترکیب بوده است. رشد انفجاری اطلاعات مرتبط با ترکیب فعالیت های آزمایشگاهی و برنامه نویسی شیمیایی که منجر به تکامل کم انفورماتیک شد، تعجب آور نبوده و بنابراین در مسیری کاملا مشابه نیز توالی یابی ژنوم موجب تولید علم بیوانفورماتیک گردید.

فارماکوژنومیکس، توکسیکوژنومیکس و پیش بینی سمیت

همانگونه که ترکیبات می توانند تاثیرات مثبت بر روی بیان ژن بگذارند، به همان اندازه هم می توانند تاثیرات منفی از لحاظ سمیت اعمال نمایند. علاوه بر این یک دارو ممکن است تاثیرات سوء بر روی یک ژن نداشته باشد ولی تاثیر منفی خود را بر روی مجموعه های بزرگ تری از آن ها به صورت کلی اعمال کند. بنابراین در فرآیند طراحی دارو دانستن نحوه ی تاثیر دارو بر روی بیان ژن ها جهت شناسایی میزان سمیت آن ها لازم می باشد و بنابراین DNA arrays می تواند جهت مطالعات فارماکوژنومیکس و توکسیکوژنومیکس مورد استفاده قرار گیرد.

فارماکوژنومیکس، به شناسایی ژن هایی که در تعیین پاسخ به داروها درگیر هستند اشاره می نماید به این صورت که ممکن است واکنش های متفاوتی از نوع خاصی از داروها در بیماران مختلف ایجاد شود. در طراحی دارو این مطالعات شامل ارزیابی تفاوت های آللی افراد مختلف می باشد که در بیان ژن ها تاثیر گذراند و همچنین شامل بررسی ژن های مسئول مقاومت و حساسیت دارو می باشد.

توکسیکوژنومیک به توصیف ژن های بالقوه درگیر در سمیت و عوارض جانبی داروها اشاره دارد. توکسیکوژنومیک به بررسی پروفایل ژن هایی می پردازد که بیومارکر سموم و کارسینوژن ها هستند.

پیشگویی سمیت یکی از ارکان اصلی طراحی دارو است، این اصطلاح برای کاربرد توکسیکوژنومیکس و ارزیابی ترکیبات به صورت بیوانفورماتیکی به کار می رود و به بررسی ارتباط ژن و سمیت می پردازد. پیشگویی سمیت که بر اساس محاسبات کامپیوتری صورت می گیرد همچنین می تواند جذب، توزیع، متابولیسم و ویژگی های PK را نیز علاوه بر ارزیابی سمیت بررسی نماید.

تعیین اهداف مولکولی جدید جهت درمان دارویی به صورت بالقوه، با تمرکز بر روی طراحی دارویی به شدت تامین مالی می شود و بنابراین رشد چشمگیر آن دور از انتظار نخواهد بود. بنابراین روش های اتوماتیک سنتز ترکیبات و ارزیابی بیولوژیکی آن ها نقش مهمی در آینده در صنعت داروسازی ایفا می کند.

منبع:

 

https://www.semanticscholar.org/paper/New-strategies-in-drug-discovery.-Ohlstein-Johnson/8ca78b92d7dde9d0ec0096d52a04cf4077e564f2